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0551-65565798
转化生长因子β在肿瘤微环境中的作用及其靶向药物研究q展
日期Q?023-7-19 16:18:14

中文摘要

转化生长因子βQtransforming growth factor-βQTGF-βQ是一U多效性细?yu)因子,属于调节l胞(yu)生长和分化的TGF-β家族。在肿瘤发展的后期,自分泌和旁分泌的TGF-β可能通过诱导上皮-间质转化、促q肿瘤血生成、调节免疫抑制来调控肿瘤的{Ud复发。因此,TGF-β被认为是晚期肿瘤生长、进展和转移潜能的重要因素。中和或LTGF-β是一U干预和q扰肿瘤生长关键启动子的独特Ҏ(gu)Q可能会提供一个新的治疗机会。此文就TGF-β的结构、功能及其在肿瘤微环境中的作用机制进行综qͼq列举了一些在研的靶向TGF-β药物Q旨在ؓ抗肿瘤药物的开发和临床应用提供参考?/p>


正文

肿瘤微环境是肿瘤l胞(yu)在机体内赖以生存的局部组l环?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[1]Q包括肿瘤细?yu)周围的各种l胞(yu)Q内皮细?yu)、免疫细?yu)、成U维l胞(yu){)和各U细?yu)外l分Q细?yu)外、细?yu)因子、激素等Q。它们围l在肿瘤l胞(yu)周围Q由血网滋养Qƈ怺作用Q共同阻机体对肿瘤l胞(yu)的免疫杀伤作用,从而促q肿瘤的增殖、恶化和转移[2]。作ZU多功能l胞(yu)因子Q肿瘤微环境中的转化生长因子βQtransforming growth factor-βQTGF-βQ在众多恶性肿瘤的发生、发展和转移中都发挥了至关重要的作用Q越来越多的证据表明其具有成瘤免疫治疗靶点的潜力。本文对TGF-β的结构、功能及光向药物研I进展等q行lDQؓ靶向TGF-β抗肿瘤药物的研发提供参考?/p>

1

TGF-β及信号通\概述

TGF-β家族庞大Q自1978q首ơ分获得该家族W一个成员TGF-β以来Q迄今已有TGF-β?U亚型、抑制素/Ȁzȝ、骨形态发生蛋白和抗穆勒管Ȁ素等家族成员被相l发?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[3]。其中,TGF-β是该家族中研I较多的一U多功能l胞(yu)因子。TGF-β是相对分子质量ؓ25 000的同源二聚体Q由2个相对分子质量ؓ12 500的亚基通过二硫键连接而成[4]。TGF-β不同亚型在物U间的分布略有不同,TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3在哺乛_物中高度保守Q编码基因具?0%~80%同源性,被认为出现在后生动物q化的早?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[5]QTGF-β4和TGF-β5目前研究较少Q主要存在于鸟类和两栖类动物体内。由于包括大多数免疫l胞(yu)在内的几乎所有细?yu)均分泌潜伏形式TGF-β1[6-7]Q且TGF-β1是肿瘤细?yu)中表达最高的亚型[7]Q故而TGF-β1是研ITGF-β的焦炏VTGF-β通过自分泌或旁分泌的方式以前体蛋白质的Ş式表?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[8]Q在肿瘤微环境中l过剪切其N端gq相兌后Ş成成熟肽Q?个TGF-β成熟肽分子再通过形成N二硫键最l得到具有生物活性的同源二聚?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[6]。成熟的TGF-β从其潜伏形式中激zd释放Qƈ与质膜上的受体直接结合启动信可{导的U联反应Q从而引发对响应l胞(yu)的生物作用?/p>


研究表明Q发育中的胚胎和成年动物中所有类型细?yu)都携带TGF-β受体QTGF-β receptorQTGF-βR)Q共?U亚?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[9]Q即TGF-βRⅠ—TGF-βRⅤ。这些受体可以通过内在催化zL发ZP也可以作Zq或抑制配体呈递给信号受体的感受器TGF-βR来发挥作用,其中表现出内在催化活性的TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ是ATP依赖性蛋白激ӞN端是亲水性胞(yu)外区Q能识别配体的特定结构域Q其ơ是a螺旋跨膜l构域,C端是hȀ酶活性的?yu)内区,接受ATPq磷酸化下游底物的丝氨酸/苏}怽?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[10]Q发挥调节作用的感受器TGF-βRⅢ是镶嵌在细?yu)膜上的p蛋白,不直接与TGF-βl合Q但能促qTGF-β与TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ的l合[11]?/p>


TGF-β与受体的l合启动下游信号通\Q包括Smad通\与非Smad通\。Smad蛋白I梭于细?yu)质与细胞(yu)核之间Q是TGF-β信号转导q核的介质蛋白。在Smad通\中,TGF-β首先与TGF-βRⅡ胞(yu)外段l合Q其?yu)内D늻合ƈ酸化TGF-βRⅠ的?yu)内?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[12]Q接着TGF-βRⅠ通过在其C端区域的特定丝}酸残基处的磷酸化ȀzSmad2蛋白和Smad3蛋白Q再招募Smad4蛋白形成Smad2/Smad3/Smad4异源三聚体复合物,该三聚体复合物通过核孔qhl胞(yu)核,l箋与各U辅因子怺作用以调控TGF-β依赖的基因表?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[10]Q见?。除了Smad介导的经怿号通\QTGF-β也可以通过其他信号通\调控Z生理q程Q包括丝裂原zd蛋白Ȁ酉\、PI3K/Akt通\以及JAK/STAT{信号通\[13]。丝裂原zd蛋白Ȁ酶广泛存在于真核l胞(yu)内,能通过TGF-β信号通\引vl胞(yu)发生上皮-间质转化Qepithelial-mesenchymal transitionQEMTQ?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[14]。PI3K/Akt通\则是TGF-βR与磷脂酰肌醇3Ȁ酶的p85亚基l合后,酸化ƈȀzM游底物Akt调控基因表达Q进而促q肿瘤细?yu)的增殖和{UR此外,ȀzȝAkt可防止Smad3的磷酸化Q从而衰减Smad3依赖性信号传对{JAK/STAT信号通\中信可{导和转录Ȁzd?Qsignal transduction and activator of transcription 3QSTAT3Q被JAKȀӞ与TGF-βRⅠ相互作用)酸化ƈȀz,以响应TGF-βq调节TGF-β靶基因亚的表达。在成纤l细?yu)中QJAK/STAT通\充当TGF-β促纤l化作用的介?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[15]。TGF-β通过上述信号转导|络Q对l胞(yu)增殖、分化、凋亡以及血生成等斚w产生重要影响。因此,q一步明TGF-β对肿瘤细?yu)发挥的生物学功能可能在临床上ؓ肿瘤靶向ȝ提供参考?/p>

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2

TGF-β与肿?/strong>

肿瘤微环境中的TGF-β通过作用于肿瘤细?yu)及Z免疫l胞(yu)来媄响肿瘤的发生、发展和转移。随着肿瘤发展q程QTGF-β表现出双重作用,卛_肿瘤l胞(yu)的恶变前期,TGF-β通过抑制肿瘤l胞(yu)增殖和促q肿瘤细?yu)凋亡这两种途径来阻止肿瘤Ş成,而一旦肿瘤在Z中Ş成,TGF-β则通过诱导EMT、促q肿瘤新血生成、帮助肿瘤细?yu)发生免疫逃逸等途径来实现肿瘤的l箋发展与{URTGF-β在肿瘤发生、发展进E中扮演双刃剑的角色Q这U功能的相?zhn)性被UCؓ“TGF-β(zhn)论?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[16]?/p>

2.1

TGF-β对肿瘤的抑制作用

在肿瘤Ş成之前,TGF-β可以通过抑制肿瘤l胞(yu)增殖和促q肿瘤细?yu)凋?U途径来发挥抗肿瘤作用。其中,抑制肿瘤l胞(yu)增殖又有2U途径Q(1QTGF-β诱导l胞(yu)周期性依赖性激酶抑制因子p15、p21和p27的表达,L肿瘤l胞(yu)在分裂周期中由G1期向S期过渡;Q?Qc-Myc是参与细?yu)生长和分裂的主要{录因子,TGF-β通过下调c-Myc的表达,抑制肿瘤l胞(yu)分裂[17]?/p>


TGF-β不仅可以抑制肿瘤l胞(yu)增殖Q也可以通过作用于凋亡相x应分子来促进肿瘤l胞(yu)凋亡。Humbert{?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[18]的实验表明在人黑色素瘤中QTGF-β能通过TGF-β/Smad信号通\诱导白血病抑制因子(leukemia inhibitory factorQLIFQ分泌增加,而LIF通过酸化STAT3使其l合?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">p21启动子上从而诱?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">p21基因表达Q后者以胱天蛋白?/7依赖方式诱导肿瘤l胞(yu)凋亡。此外,在原发性肝癌中TGF-β能上调死亡相兌白激酶的表达Q诱Dl胞(yu)发生l胞(yu)凋亡[19] Q提C增强TGF-β诱导的肿瘤细?yu)凋亡,可能作ؓ肿瘤在早期阶D늚ȝ{略?/p>

2.2

TGF-β对肿瘤细?yu)的促进作?/span>

2.2.1  TGF-β促进肿瘤发生EMT    肿瘤形成后,肿瘤l胞(yu)通过EMT介导肿瘤的浸润{U进E。在此过E中Q立方Ş的上皮细?yu){变ؓ狭长的h锤体形的间质l胞(yu)Q失ȝ?yu)极性,上皮l胞(yu)标志物E-钙黏蛋白减少Q间质细?yu)标志物波Ş蛋白表达增加Q细?yu)与基底膜的q接丧失Q细?yu)流动性增加,肿瘤l胞(yu)获得向周围组l迁URR袭的能力[20]。EMTq程被普遍认为是肿瘤转移的根本原因,而TGF-β是几乎所有上皮组l中发生EMT必不可少的诱导因?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[11]。王栋等[21]通过寚w癌l胞(yu)转染TGF-β1干扰RNA降低TGF-β1表达Q随后发现该l胞(yu)的E-钙黏蛋白表达上调QL形蛋白表达下调,且肿瘤细?yu)的侵袭能力降低Q说明TGF-β1是促q食癌l胞(yu)发生EMTq程的有效因子。此外,在肿瘤{Ud的定植位点发生的EMT逆向q程间质-上皮转化会促qŞ成肿瘤{Ud的病?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[22]?/p>


2.2.2  TGF-β促进肿瘤血生?/span>    肿瘤的发展和转移需要经血从宿主摄取大量的养分。肿瘤血的生成是指在原来已存在的血中形成密集的新血。肿瘤微环境中的TGF-β能作用于肿瘤l胞(yu)Q之分泌血内皮生长因子(vascular endothelial growth factorQVEGFQ,从而刺Ȁ内皮l胞(yu)和毛l血腔生成Q对晚期肿瘤的血Ş成v到关键性作?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[23]?/sup>李桃q[24]在床研I中发现增生期子宫内膜肿瘤?zhn)者血清中VEGF、TGF-β1的表N均高于健康对照组x,且恶性肿瘤组高于良性肿瘤组Q同时TGF-β1表达量与VEGF呈现正相兟뀂刘竞等[25]在h膀ql胞(yu)中构建ƈ转染TGF-β1干扰RNA表达载体Q发现VEGF表达量下调;而在高表达TGF-β1的癌l胞(yu)pMVEGF表达量随之升高。这些证据说明在肿瘤微环境中TGF-β1可能通过上调VEGF的表达来促进肿瘤新血的生成Q进而促q肿瘤发生迁UR另外,TGF-β能促q基质金属蛋白酶Qmatrix metalloproteinaseQMMPQ的表达Q而MMP能够分解l胞(yu)外基质,降低l胞(yu)黏附性,增强血内皮细?yu)的q移能力Q从而利于新血生?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[26]?/p>


2.2.3  TGF-β诱导肿瘤l胞(yu)免疫逃?nbsp;   在肿瘤发生过E中Q肿瘤微环境中的TGF-β可以使肿瘤细?yu)逃避Z免疫pȝ的监视。自然杀伤(natural killerQNKQ细?yu)通过其独特的能力对肿瘤细?yu)做出反应,在没有适应性应{的情况下识别应Ȁl胞(yu)Q从而实现快速免疫应{。TGF-β能抑制NKl胞(yu)中的IFN-和T-bet表达Q从而抑制Th1应答[23]。此外,树突状细?yu)(dendritic cellQDCQ是最有效的APCQ在肿瘤免疫中v着关键作用。TGF-β通过抑制MHC-?/em>基因的表辑֜体外抑制DC的抗原呈递能力。DC的耐受由TGF-β信号诱导免疫抑制分子吲哚?Q?-双加氧酶Qindoleamine 2Q?-dioxygenaseQIDOQ和_}酔R介导Q在乌癌和黑色素瘤的模型中TGF-β通过上调细?yu)类DC中的IDO和骨髓DC中的CCL22化因子来介导免疫逃?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[27]。与此同Ӟ肿瘤微环境中的TGF-β能促qTl胞(yu)向调节性Tl胞(yu)方向分化Q进而抑制CD8Tl胞(yu)介导的对肿瘤l胞(yu)的杀伤作用,诱导肿瘤发生免疫逃?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[28]。此外,肿瘤微环境中的TGF-β能促q巨噬细?yu)从h抗肿瘤作用的M1表型向抗炎、免疫抑制的M2表型转变[11]?/p>

3

靶向TGF-β的在研药?/strong>

鉴于TGF-β信号通\在肿瘤的发生、发展和转移q程中发挥着巨大的作用,通过抑制TGF-β的生或者阻断其信号转导{途径以限制肿瘤进展已成ؓ抗肿瘤治疗的一U有效手Dc目前,临床上已有多U靶向TGF-β的在研药物,主要包含单克隆抗体(单抗Q和TGF-βR融合蛋白、靶向TGF-β的反义寡核苷酔R及TGF-βRȀ酶抑制剂?/p>

3.1

单抗和融合蛋?/strong>

FresolimumabQGC1008Q是一Uh源?IgG4抗TGF-β单抗Q由1D11鼠源抗体l嵌合改造获得,可同旉向TGF-β1??Q目前在晚期恶性黑色素瘤和肄?yu)癌?zhn)者中q行Ⅰ期临床试验。?zhn)者在W??8?2?6天接受静脉注FresolimumabQ剂量递增。至达到疾病稳定的(zhn)者可接受廉ȝQ包括每2?剂注,最?个额外的疗程。有29例?zhn)者接受了ȝQ其?2例在剂量递增中,7例在安全队列扩展中。没有观察到剂量限制性毒性,q且定最大剂?5 mg/kg是安全的。其中可逆性皮肤角膜棘皮瘤/鳞状l胞(yu)癌(4例?zhn)者)和角化过度的发展是观察到的主要不良事件?例恶性黑色素瘤?zhn)者获得部分缓解,6例病情稳定,中位无进展生存期?4?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[29]?/p>


SAR439459是法国赛公司在研的一U靶向TGF-β的单抗,SAR439459单药或联合抗E序性死亡蛋?药物西米普利单抗ȝq展期实体瘤安全性及抗肿瘤活性的临床试验正在招募(zhn)?NCT03192345)?/p>


LY3022859是一U抗TGF-βRⅡ单抗,在床前评估中对乌癌有疗效Q但Ⅰ期临床试验?4例{UL肿瘤?zhn)者中观察C可控的细?yu)因子释攄合征Q试验提前l止[30]?/p>


SRK-181是一UIgG4/kappa亚型的全人源抗体Q能高特异性、高亲和力地l合TGF-β1前体复合物,但不l合TGF-β2或TGF-β3。在临床前研I中Q用SRK-181联合抗PD-1单抗ȝ鼠肿瘤模型能够让效应Tl胞(yu)在肿瘤微环境中浸润ƈ扩增Q观察到持箋的抗肿瘤效应[31]。同时由于高特异性,SRK-181在成q大鼠中的最大剂量增加到每周l药100 mg/kg也没有观察到药物毒性?/p>


AVID200是一c高亲和力TGF-βR?Fc融合蛋白药物Q可在pmolU水qx效中和TGF-β1和TGF-β3Q但不结合TGF-β2。AVID200的选择靶向性其成为纤l化疄和肿瘤免疫治疗中极具开发潜力的药物。目前该药已q入Ⅰ期临床研究[32]?/p>


M7824是d国默克公司研发的一U双功能融合蛋白Q能特异性地同时l合E序性死亡受体配?Qprogrammed death-ligand 1QPD-L1Q和 TGF-β。在鼠肿瘤模型中,M7824比用抗PD-L1抗体或TGF-β陷阱ȝ能更有效地抑制肿瘤生长和转移[33]。用M7824ȝ晚期非小l胞(yu)肺癌Q?zhn)者中位ȝ存期?7.1个月Q与抗PD-1单抗ȝ相比有显著gѝ另外,长达3q的随访l果表明M7824对PD-L1高表辄(zhn)者具有可控的安全性,且具有较长的~解持箋旉和较好的长期临床L[11]。但在治疗接受过免疫查点抑制剂后疄q展的微卫星高度不稳?错配修复~陷实体瘤?zhn)者的Ⅱ期临床研究QNCT03436563Q中QM7824未显C出抗肿瘤活性而以p|告终Q包?59例?zhn)者的M7824单药二线ȝ局部晚期或转移性胆道癌的Ⅱ期床试验也因未辑ֈ主要l点而终止。目前,M7824q有宫颈癌、^腺癌、尿路上皮癌、非细?yu)肺癌联合疗法等多项处于不同阶段的床试验?/p>

3.2

靶向TGF-β的反义寡核苷酔R

反义寡核苷酸链AP12009靶向沉默TGF-β2 mRNAQ用于恶性黑色素瘤和胶质瘤的ȝ。在难治型胶质瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,10 μmol/L AP12009ȝl的中位生存期ؓ12.0个月Q?0 μmol/L AP12009ȝlؓ13.1个月Q标准化ȝlؓ11.0个月Q表明AP12009可能是一U很有希望的抗肿瘤药?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[34]Q具有较高的开发潜力。目前,AP12009已进入治疗{UL黑色素瘤、胰腺癌和{UL结直肠癌的Ⅲ期临床研究?/p>


STP705是一U在研的靶向TGF-β1?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">COX-2基因的小q扰RNAȝ药物Q由多肽U米颗粒配制而成。在临床前动物模型中QSTP705l药增加了Tl胞(yu)对肝脏肿瘤的渗透,q增加了肝细?yu)癌模型中抗PD-L1抗体的疗效。在1Ҏ(gu)在进行的评估STP705的Ⅱ期床研I中Q通过每周1ơ病灶内注射Q共持箋6周用于治疗非黑色素瘤皮肤癌,中期分析表明一些?zhn)者的病变出现l织学清除,且接受治疗的(zhn)者没有出现皮肤不良反?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[35]?/p>

3.3

TGF-βRȀ酶抑制剂

分子抑制剂SB-431542能特异性结合到TGF-βRⅠ,通过抑制其激酶活性来L下游Smad2/3酸化,从而阻断TGF-β/Smad信号通\。SB-431542在恶性神l胶质瘤l胞(yu)中能够抑制血生成,L肿瘤l胞(yu)的迁UM用,同时能有效抑制TGF-β诱导的h骨肉瘤细?yu)增D和q移[36]?/sub>


GalunisertibQLY2157299Q是目前研究最q泛的新型口服小分子抑制剂,其作用机制与SB-431542相同Q能抑制TGF-βRⅠ激酶活?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[37]。Galunisertib在^腺癌、结肠癌、肺癌和肝癌异种UL肿瘤中具有抗肿瘤zL?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[38]。在Z剂量研究中,56例胶质瘤(zhn)者中?2例观察到临床LQ且300 mg/d的Galunisertib安全性良好,可用于未来的临床研究[39]?/p>


VactosertibQTEW-7197Q是处于临床开发中的TGF-βRⅠ选择性小分子抑制剂,特异性靶向TGF-βRⅠ的-5?三磷酸结合位点,从而抑制Smad2和Smad3的磷酸化来阻断下怿号通\。Ⅰ期剂量递增研究在晚期实体瘤(zhn)者中评估了Vactosertib的安全性、有效性以及与TGF-β反应特征的相x,(zhn)者在剂量范围内(30~340 mgQ每?ơ接受VactosertibQ持l? dQ休? d。结果表明Vactosertib的安全性和耐受性良好,但最大耐受剂量未定Q接受≥140 mgȝ?7例?zhn)者中?例病情稳定(35.3%Q,q且成纤l细?yu)TGF-β反应特征比进行性疾病?zhn)者更?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-size: 12px;">[40]?/p>

4

展望

TGF-β是一U多效细?yu)因子,?gu)所处的肿瘤微环境,可以产生促肿瘤或抗肿瘤作用。在肿瘤形成后,TGF-β能通过介导EMT、促q血生成、诱导免疫逃逸等作用来促q肿瘤细?yu)的生长、浸润与转移。尽大量床前和{化研I表明,LTGF-β是一U潜在有效的ȝ{略Q但从实验室C床的转化q展~慢Q目前尚未有靶向TGF-β药物被批准用于癌症治疗,q可能与TGF-β的双重作用有兟뀂阻断TGF-β信号通\Q同时解除肿瘤微环境的免疫抑Ӟ已成为目前研I向TGF-β药物的热门方向,而如何设计TGF-β抑制剂与免疫查点抑制剂的联用q需要进一步思考与探烦?/p>


引用本文Q马? 转化生长因子β在肿瘤微环境中的作用及其靶向药物研究q展 [J]. 国际生物制品学杂? 2023, 46(2): 103-108.  

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20220127-00009

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